Dysregulation of the Immune System in Chronic Kidney Disease and the Impact on Disease Manifestations and Co-Morbidity

• Main Author: Sendic, Senka
• Format: Dissertation
• Language: English
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01-01-2023
• Subjects: Biomarkers; COVID-19; Immunology; Lupus; Mortality; Tumor necrosis factor-TNF
• ISBN: 9798381463286

Nedsatt njurfunktion drabbar ca 10 % av befolkningen. Näst efter diabetes och högt blodtryck med nefroskleros (kärlförkalkningar i njurens kapillärer), är olika typer av njurinflammation (så kallad nefrit) de vanligaste anledningarna till njurfunktionsnedsättning. IgA-nefrit (IgAN) är den vanligaste njurinflammationen världen över. En annan vanlig nefrit är lupus nefrit (LN) som kan vara ett delsymtom i sjukdomen Systemisk lupus erythematosus (SLE).Nedsatt njurfunktion kan medföra flera negativa följdeffekter för individen. En sådan följdeffekt är ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar, som också är den vanligaste dödsorsaken hos njursjuka. En annan konsekvens är försämrad förmåga att bekämpa infektioner. Båda dessa följdeffekter till njursvikt har ett gemensamt ursprung, nämligen förändringar i immunförsvaret. För att förbättra omhändertagandet av njursjuka behöver vi ökad kunskap om de immunologiska förändringar som uppträder vid nedsatt njurfunktion.Målsättningen med denna avhandling är att skapa en ökad förståelse om de immunologiska förändringar som förekommer vid IgAN samt LN. Vi vill också undersöka markörer i blodet som kan vara inblandade i, eller som kan ge en indikation om framtida kärlförändringarna vid kronisk njursvikt. Slutligen vill vi studera hur inflammationsmarkörer i immunsystemet kan hjälpa oss förstå varför patienter med kronisk njursvikt har en ökad risk att drabbas av svåra infektioner.Delarbete IVi studerade 13 patienter med IgAN och jämförde dem med 13 sjukdomskontroller med cystnjuresjukdom och 13 friska kontroller. Vid IgAN produceras förändrat immunoglobulin A (immunoglobulin A förkortas IgA och är en typ av antikropp). Den förändrade IgA uppfattas som kroppsfrämmande vilket leder till produktion av antikroppar mot det förändrade IgA. Detta är en viktig del i sjukdomsutvecklingen vid IgAN. Exakt varför det bildas strukturförändrade IgAantikroppar vet man inte. B-celler producerar kroppens alla antikroppar, och T-celler medverkar i den processen. Studiedeltagarna lämnade ett blodprov och från det blodet isolerade vi fram B- och T-celler samt monocyter (som alla tillhör kroppens vita blodceller). Vi fann att patienter med IgAN har en förändrad sammansättning av B-celler samt en annan balans mellan B- och T-celler jämför med friska kontroller. Patienterna hade också en högre andel inflammatoriska monocyter.Delarbete IIVi studerade 89 patienter med SLE, med och utan LN, samt 40 friska kontroller. Vid LN bildas antikroppar som ger sig på kroppens eget DNA. Antikropparna mot DNA brukar vara av s.k. IgG-klass. I denna studie mätte vi istället nivåer av IgE riktade mot kroppseget DNA. Vi visar att patienter med aktiv LN, till skillnad från patienter med inaktiv LN och patienter med SLE utan njurengagemang, har högre halter antikroppar mot DNA av IgE-typ jämfört med friska individer. Vi visar också att faktorer i blodet hos patienter med aktiv LN påverkar granulocyternas, en typ av vita blodceller, uttryck av proteiner och receptorer på cellytan.Delarbete IIIVid studiens start inkluderade vi 103 patienter med kronisk njursvikt. Den gruppen bestod av 54 patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och 49 patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Vi inkluderade även 54 friska kontroller. Patienterna med kraftigt nedsatt njurfunktion undersöktes endast vid studiens början, medan patienterna med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och friska kontroller följdes under 5 års tid. Studiedeltagarna undersöktes med ultraljud av halsens blodkärl som kan påvisa förekomst av åderförkalkning. Vi mätte också ankel-arm blodrycksindex (ABI). ABI är en kvot mellan blodtryck i armen och blodtryck i ankeln och kan ge indikation på stelhet i kärlen. Vi använde oss även av en avancerad metod som kallas proteomics. Proteomics möjliggör att man med en liten mängd av patientprov (t.ex. blodprov) samtidigt kan analysera många olika markörer. Vi analyserade 213 markörer i blodet. Därefter valdes tre markörer som på olika sätt kan bidra till kärlförändringar, nämligen sCD14, osteoprotegerin (OPG) och angiogenin (ANG). Dessa tre markörer undersöktes närmare. Vi visar att patienter med kronisk njursvikt har högre nivåer av sCD14, OPG och ANG. Efter 5 års uppföljning är sCD14 och ANG fortfarande högre hos patienter med kronisk njursvikt jämför med friska kontroller. Vi påvisar också ett samband mellan nivåer av sCD14 samt OPG och ankel-arm-index som ett mått på stelhet i artärerna.