Szteránvázhoz kondenzált öttagú heterociklusos vegyületek szintézise

• Main Author: Gergő, Mótyán
• Format: Dissertation
• Language: Hungarian
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01-01-2017
• Subjects: Chemical engineering; Molecular chemistry; Organic chemistry
• ISBN: 9798381054156

A doktori munkám során sikeresen megvalósítottuk előzetes célkitűzéseinket, és nemi hormon vázak A- és D- gyűrűihez kondenzált öttagú heterociklusos vegyületek szintézisét hajtottuk végre.A kísérletink első fázisában, az 5α-androsztánvázhoz 1α,2α-cisz (6a–g) és 15β,16β-cisz helyzetben kondenzált izoxazolinok (8a–e) szintézisét végeztük el α,β-telítetlen ketonok (5, 9) és in situ generált nitril-oxidok (4a–e) intermolekuláris 1,3-dipoláris cikloaddíciójával. Ezzel párhuzamosan, a pregnánváz D-gyűrűjéhez 16α,17α-helyzetben kondenzált izoxazolinok szintézislehetőségeit is tanulmányoztuk. Átalakításaink során dipolarofil reakciópartnerként α,β-enon szerkezeti egységgel rendelkező szteránvázas alkéneket alkalmaztunk, ugyanis az ilyen típusú telítetlen ketonok kettős kötése a karbonilcsoporttal történő konjugáció következtében az 1,3-dipoláris cikloaddíciókban reaktívabb. Az A-gyűrűhöz kondenzált izoxazolinok szintéziséhez a 17β-acetoxi-5α-androszt-1-én-3-ont (5) használtuk kiindulási anyagként, melyet egy többlépéses szintézisúton DHT-ból nyertünk. Az 5α-androsztánváz D-gyűrűjéhez kondenzált izoxazolinok előállításának kiindulási vegyületeként ugyanakkor a DEA-ból kapott α,β-telítetlen keton szolgált (7). A pregnánvázhoz kondenzált N,O-heterociklusok szintézisénél a rendelkezésünkre álló PDA-ból (9) indultunk ki. A nitriloxid dipólusok (4a–g)in situ előállítására alkalmas arilhidroximidoil-kloridokat (3a–g) aromás aldehidekből (1a–g) oximképzéssel (2a–g), majd NCS-el történő klórozással nyertük. A körülmények optimalizálása érdekében először a kiindulási szteroidok (5, 7, 9) és az Nhidroxi-benzolkarboximidoil-klorid (3a) reakcióját végeztük el. Az 1,3-dipólus in situ felszabadítását a reakciópartnerek jelenlétében, DIPEA kis részletekben való adagolásával végeztük, így a nitril-oxid alacsony, stacionárius koncentrációját biztosítva csökkentettük a furoxánná történő dimerizáció valószínűségét. Az átalakítások lehetőséget biztosítottak az A-, illetve D-gyűrűk reaktivitásának összehasonlítására is. Az 5-ös vegyület cikloaddíciói esetén csökkent reakciókészséget tapasztaltunk. Ezzel szemben a 7-es és 9-es α,β-telítetlen ketonok reaktívabbak voltak, és kiváló kitermeléssel szolgáltatták a megfelelő termékeket (8a és 10a). Különböző módon szubsztituált aromás nitril-oxidokkal (4a–g) további intermolekuláris 1,3-dipoláris cikloaddíciókat végeztünk (6b–g, 8b–e, 10b–e). A termékek hozamát az 1,3-dipólok (4a–g) aromás gyűrűjén lévő szubsztituensek elektronikus tulajdonságai befolyásolták. Mindhárom típusú α,β-telítetlen keton (5, 7, 9) 1,3-dipolráris cikloaddíciós reakcióiban sztereo- és régiószelektív módon kaptuk az előállítani kívánt kondenzált 2′-izoxazolinokat (6a–g, 8a–e, 10a–e). Az A-gyűrűhöz 1α,2α-helyzetben kapcsolódó izoxazolin származékok (6a–g) esetén a régiószelektivitás azzal magyarázható, hogy a nitriloxidok (4a–g) addíciója az 5-ös vegyület kettős kötésére a jobban hozzáférhető térrész felől következik be. A sztereoszelektivitás a 19-es anguláris metilcsoport β-térállásának következménye. Az 5α-androsztánváz D-gyűrűjének 15β,16β-helyzetéhez kapcsolódó izoxazolin származékok (8a–e) esetében a régiószelektivitás szintén sztérikus okokkal magyarázható, valamint az aromás nitril-oxidok (4a–e) negatív O-pólusa csak a keton funkciós csoporthoz képest β-helyzetben lévő 15-ös szénatomot támadhatja. A pregnánváz D-gyűrűjéhez 16α,17α-helyzetben kapcsolódó izoxazolin származékok szintézisei szintén nagyfokú régiószelektivitást mutattak. Az aromás nitril-oxid (4a–e) dipolarofilre (9) történő támadása ugyancsak a jobban hozzáférhető térrész felől következett be a 10a–e vegyületeket eredményezve. Az egyes termékek lúgos metanolos körülmények között tanúsított érdekes viselkedését is megfigyeltük, amely egy A-gyűrűhöz kondenzált származék (6d) spontán oxidációját, valamint egy D-gyűrűhöz kondenzált termék (8a) retro-Dieckmanntípusú fragmentációját eredményezte.Munkánk következő részében az androsztánváz D-gyűrűjéhez 16α,17-helyzetben kondenzált 2′-pirazolinok szintézisét valósítottuk meg Lewis-sav katalizált, intermolekuláris 1,3-dipoláris cikloaddíciókkal. A tervezett szintézisút első szakaszában egy olyan kiindulási anyagot állítottunk elő, amelyen megfelelő helyzetű dipólus és dipolarofil molekularészeket tudtunk kiépíteni. Ennek megfelelően dehidroepiandroszteron 3β-acetátjából (DEA-3-OAc) egy többlépéses szintézisúton a kívánt D-szeko-androsztén aldehidet (21) kaptuk. Ha a D-gyűrű felnyílásával járó átalakítást hagyományos melegítés helyett MW fűtési technika alkalmazásával végeztük, akkor a hozamot 77%-ról 92%-ra tudtuk növelni, miközben a szükséges reakcióidő 3 óráról mindössze 1 percre csökkent.