Characterization of the Effects Induced by ADAR1 Over Long Non-Coding RNAs A-to-I Editing and Expression Levels in Breast Cancer

• Main Author: de Santiago, Pamela Roxana Rojas
• Format: Dissertation
• Language: English
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01-01-2020
• Subjects: Adenosine; Angiogenesis; Biochemistry; Breast cancer; Cell cycle; Cell growth; Cellular biology; Chemistry; Disease; Gene amplification; Genetics; Genomes; Immune system; Immunology; Kinases; Lymphatic system; Lymphocytes; Medical prognosis; Medicine; Metastasis; MicroRNAs; Morphology; Oncology; Patients; Public health; Quality control; Tumors; Womens health
• ISBN: 9798835544981

La enzima Adenosina desaminasa que actúa sobre ARNs 1 (ADAR1, del inglés Adenosine deaminase acting on RNAs 1) ha sido ampliamente descrita como un factor modulador de la edición, niveles de expresión y función de sus ARNs blancos, pudiendo ser estos codificantes y no-codificantes. Entre los últimos, los ARNs largos no-codificantes (lncRNAs, del inglés long non-coding RNAs) (> 200 nt de largo) se han destacado por ser componentes centrales en procesos celulares tanto fisiológicos como patológicos. En cáncer de mama, ambos ADAR1 y lncRNAs, han sido caracterizados como elementos clave en vías de señalización oncogénicas y supresoras de tumores. Sin embargo, sólo unos pocos reportes en la literatura abordan la relación ADAR1-lncRNAs, quedando mucho por entender a escala transcriptómica. Por este motivo, esta tesis está enfocada principalmente en abordar los efectos inducidos por ADAR1 tanto en los niveles de expresión como en la edición de lncRNAs y cómo esto podría estar relacionado a la progresión del cáncer. Mediante el uso de datos de secuenciación de ARN (RNA-seq), detectamos que ADAR1 puede modular la expresión de varios lncRNAs, encontrando que el RNA 944 intergénico largo no codificante (LINC00944) respondía de forma consistente a la ganancia y pérdida de función de ADAR1. Al analizar los datos de pacientes de la cohorte de cáncer de mama de The Cancer Genome Atlas (TCGA-BRCA), encontramos que bajos niveles de LINC00944 se correlacionan con fenotipos malignos, como una fracción menor de infiltración linfocitaria en el microambiente tumoral (TILs, del inglés tumor-infiltrating lymphocytes) y con una disminución en la expresión de marcadores pro-apoptóticos. En la misma línea, encontramos que una baja expresión de LINC00944 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes, ya que la disminución en su expresión se correlacionó con una reducción en la supervivencia general y supervivencia libre de recaídas.La sobreexpresión de ADAR1 se ha asociado a un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama triple-negativo (TNBC, del inglés triple-negative breast cancer). Al analizar la cohorte de TCGA-BRCA, demostramos que ADAR1 induce la edición A-por-I en aproximadamente el 10% de los lncRNA expresados en tumores TNBC. Asimismo, encontramos que éstos transcritos fueron editados en una alta proporción. En la presente tesis, nosotros ilustramos dos ejemplos de cómo la edición A-por-I podría estar alterando la función de lncRNAs: ya que PVT1 presentó el mayor número de posiciones editadas, hipotetizamos que su función de lncRNA esponja está siendo diversificada por la edición A-por-I y de esta forma permitiendo la progresión del cáncer. Por otro lado, planteamos la hipótesis de que la capacidad de PINK1-AS1 para estabilizar su ARNm sentido PINK1, puede verse alterada mediante la edición del lncRNA en tumores TNBC y que, en este contexto, podría ser maligna