Cardiotoxicity of Anti-PD-L1 Antibody and the Effect of Levothyroxine in Attenuating the Related Mortality in Mice

• Published in: Zhongguo fei ai za zhi Vol. 24; no. 6
• Main Authors: CHEN, Zhenyin, WANG, Min, GAO, Sanhui, GUO, Hua, WANG, Guizhen, ZHOU, Guangbiao
• Format: Journal Article
• Language: Chinese
• Published: Tianjin Chinese Anti-Cancer Association Chinese Antituberculosis Association 01-06-2021
• Subjects: Antibodies; Apoptosis; Biomarkers; Body temperature; Cancer therapies; Chemotherapy; Heart; Laboratories; Ligands; Medical prognosis; Melanoma; Metastasis; Mortality; Myocarditis; Skin cancer; Beijing China; United States > US; China; Japan
• ISSN: 1009-3419; 1999-6187
• DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.23

背景与目的 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中表现出了显著的疗效，但也可能会引起免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。近来国际上报道了数百例免疫检查点抑制剂相关心肌炎，患者死亡率达50%。本研究目的是在动物水平重现临床情况，通过多次静脉注射抗程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）抗体、抗程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抗体，观察药物对正常小鼠所产生的心脏毒性，并探讨L-甲状腺素的保护作用。方法 通过尾静脉向6周龄-8周龄的C57BL/6小鼠分别注射抗PD-1抗体（剂量为12.5 μg/g，每5天注射1次，共6次）、抗PD-L1抗体（10 μg/g，每周注射1次，共6次）、抗PD-L1抗体（用法用量同上）联合L-甲状腺素（注射抗体前30 min腹腔注射，剂量为0.25 μg/g）或同型对照免疫球蛋白IgG（10 μg/g，每周1次，共6次）。通过超声心动图检测小鼠心脏射血功能；通过无创鼠尾动脉测压仪、小动物生命体征监护仪检测小鼠血压、心电特征与体温；通过酶联免疫标记法检测小鼠血清中游离甲状腺素浓度。结果 小鼠心脏表达不同水平的PD-L1。12只接受同型对照免疫球蛋白、12只接受抗PD-1抗体的小鼠无一发生死亡。12只接受3次-6次抗PD-L1抗体注射的小鼠的心重胫骨比显著升高，心肌细胞出现变性、透明化及血管外炎症细胞浸润等改变。心脏超声及心电图检测结果显示，小鼠的心脏射血功能严重受损、心肌缺血。此外，小鼠注射抗PD-L1抗体后血压下降、体温异常降低，血清甲状腺素（tetraiodothyronine, T4）水平降至对照组的1/3。这些小鼠中有8只死亡，死亡率达66.7%。在注射抗PD-L1抗体前30 min经腹腔注射L-甲状腺素可明显降低小鼠死亡率。结论 抗PD-1抗体不会引起小鼠心脏毒性及小鼠死亡。抗PD-L1抗体可引起心脏毒性导致小鼠死亡，而L-甲状腺素有明显的保护作用。 Background and objective Immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as antibodies against programmed cell death 1 (PD-1) and programmed cell