Role of the 37 kDa laminin receptor precursor in the life cycle of prions

• Published in: Transfusion clinique et biologique (Paris) Vol. 6; no. 1; pp. 7 - 16
• Main Authors: Rieger, R., Lasmézas, C.I., Weiss, S.
• Format: Journal Article Conference Proceeding
• Language: English
• Published: Paris Elsevier SAS 01-02-1999; Elsevier
• Subjects: 37 kDa laminin receptor precursor; Animals; Biological and medical sciences; Cattle; Degenerative and inherited degenerative diseases of the nervous system. Leukodystrophies. Prion diseases; encéphalopathie transmissible spongiforme; Evolution, Molecular; Humans; Medical sciences; Mice; Mice, Knockout; Molecular Weight; Neurology; prion protein; Prions - physiology; Protein Conformation; Protein Precursors - genetics; Protein Precursors - physiology; protéine du prion; précurseur du récepteur de la laminine de 37 kDa; Receptors, Laminin - genetics; Receptors, Laminin - physiology; Ribosomal Proteins - genetics; Ribosomal Proteins - physiology; transmissible spongiform encephalopathy; protéine du prion; 37 kDa laminin receptor precursor; transmissible spongiform encephalopathy; encéphalopathie transmissible spongiforme; précurseur du récepteur de la laminine de 37 kDa; prion protein; Infection; Human; Nervous system diseases; Prion disease; Laminin; Pathogenesis; Central nervous system disease; Degenerative disease; Prion; Creutzfeldt Jakob disease; Cerebral disorder; Biological receptor
• ISSN: 1246-7820
• DOI: 10.1016/S1246-7820(99)80006-8

Prions are thought to consist of infectious proteins that cause, in the absence of detectable nucleic acid, a group of fatal neurodegenerative diseases, called transmissible spongiform encephalopathies (TSE). Among these diseases are bovine spongiform encephalopathy (BSE), scrapie of sheep and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in humans. They occur as sporadic, infectious or genetic disorders and have in common the accumulation of an abnormal, pathogenic isoform of the cellular prion protein PrP
c which is converted in a post-translational process into PrP
Sc concomitant with conformational changes of the protein. During this process PrP
c acquires a high β-sheet content and becomes partially resistant to proteases. The mechanism of this conversion as well as the physiological function of the cellular prion protein PrP
c are poorly understood, but studies employing PrP knock-out mice demonstrated that PrP
c is required for the development of prion diseases. The involvement of co-factors such as chaperones, receptors or an unknown protein, designated “protein X” in the conversion process are discussed. In a yeast two-hybrid screen we have identified the 37 kDa laminin receptor precursor (LRP) as an interactor of the cellular prion protein and this interaction could be confirmed by co-infection and co-transfection studies in mammalian and insect cells. LRP evolved from the ribosomal protein p40 essential for protein synthesis lacking any laminin binding activity to a cell surface receptor binding laminin, elastin and carbohydrates. The gene encoding 37 kDa LRP/p40 has been identified in a variety of species including the sea urchin
Urechis caupo, Chlorohydra viridissima, the archaebacterium
Haloarcula marismortui, the yeast
Saccharomyces cerevisiae as well as in mammals where it is highly conserved. LRP works as a receptor for alpha viruses and is associated with the metastatic potential of solid tumors where it was first identified. The 37 kDa LRP forms its mature 67 kDa isoform with high laminin binding capacity by an unknown mechanism involving acylation. The multifunctionality of LRP as a ribosomal protein and a cell surface receptor for infectious agents such as viruses and prions might be extended by additional properties.
Les encéphalopathies transmissibles spongiformes (EST) constituent un groupe de maladies causées par un agent étiologique d'un type nouveau, qui, en l'absence d'acide nucléique détectable et selon l'hypothèse du prion, serait constitué d'une protéine infectieuse. Ces maladies comprennent l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), la tremblante du mouton et la maladie de Creutzfeldt-jakob (MCJ) chez l'homme. Elles se présentent sous forme de maladies sporadiques, infectieuses ou héréditiares et sont caractérisées par l'accumulation d'une isoforme anormale, pathologique, d'une protéine de l'hôte, la PrPc. Celle-ci est convertie en PrPsc lors d'un processus post-transcriptionnel comportant un changement de conformation de la protéine avec augmentation de la proportion de feuillets β. La protéine devient alors partiellement résistante aux protéases. Le mécanisme de cette conversion tout comme la fonction physiologique de la protéine du prion cellulaire PrPc sont mal connus ; cependant, l'utilisation de souris
knock-out pour la PrP a permis de montrer que la PrPc est nécessaire au développement d'une EST. Nous aborderons le rôle potentiel de co-facteurs de la conversion tels que les protéines chaperonnes, un récepteur ou une protéine inconnue appelée arbitrairement 2< protéine x ≫. Grâce à l'utilisation du système double-hybride chez la levure, nous avons identifié le précurseur du récepteur de la laminine de 37 kDa (LRP) comme protéine interagissant avec la PrPc. Cette interaction a été confirmée dans des études de co-infection et de co-transfection de cellules d'insectes et de mammifères. LRP est une protéine qui a évolué, à partir de la protéine ribosomale p40 essentielle pour la synthèse des protéines mais ne possédant pas de domaine de liaison à la laminine, vers un récepteur de surface acceptant les ligands laminine, élastine et des carbohydrates. Le gène codant pour la protéine p40/37kDa LRP a été retrouvé dans de nombreuses espèces comme l'oursin
Urechis caupo, l'hydre
Chloro-hydra viridissima, l'archaebactérie
Haloarcula marismortui, la levure
Saccharomyces cerevisiae ainsi que les mammifères au sein desquels la protéine est très conservée. LRP est également un récepteur des alphavirus et est associé au potentiel métastatique des tumeurs solides dans lesquelles il a été identifié initialement. La protéine LRP de 37 kDa mature en une isoforme à 67 kDa présentant une haute affinité pour la laminine par un méchanisme inconnu comprenant probablement des acylations. L'étonnante multifonctionalité de LRP en tant que protéine ribosomale et récepteur à la surface cellulaire pour des agents infectieux tels que les virus et les prions se trouvera peut-être encore étendue au cours des recherches futures.