Mild acute renal failure potentiates metformin accumulation in the diabetic rat kidney without further impairment of renal function

• Published in: Diabetes & metabolism Vol. 29; no. 2; pp. 163 - 170
• Main Authors: Barthelmebs, M, Wiernsperger, N, Krieger, JP, Rapin, JR, Radziuk, J, Grima, M, Imbs, JL
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Paris Elsevier Masson SAS 01-04-2003; Masson
• Subjects: Acute Kidney Injury - complications; Acute Renal Failure; Animals; Biological and medical sciences; Blood Pressure - drug effects; Creatinine - metabolism; Diabetes; Diabetes Mellitus, Experimental - drug therapy; Diabète; General and cellular metabolism. Vitamins; Hypoglycemic Agents - pharmacokinetics; Hypoglycemic Agents - therapeutic use; Insuffisance rénale aiguë; Kidney Cortex - metabolism; Kidney Medulla - metabolism; Lactate; Male; Medical sciences; Metformin; Metformin - pharmacokinetics; Metformin - therapeutic use; Metformine; Pharmacology. Drug treatments; Rats; Rats, Sprague-Dawley; Renal Circulation - drug effects; Réactivité vasculaire; Tissue Distribution; Vascular Reactivity; Vascular Resistance - drug effects; Vascular Reactivity; Insuffisance rénale aiguë; Lactate; Acute Renal Failure; Diabète; Réactivité vasculaire; Metformin; Diabetes; Metformine; Endocrinopathy; Kidney disease; Urinary system disease; Renal function; Rat; Diabetes mellitus; Rodentia; Vertebrata; Mammalia; Biguanides; Animal; Renal failure; Complication; Pharmacokinetics
• ISSN: 1262-3636; 1878-1780
• DOI: 10.1016/S1262-3636(07)70024-1

To analyze, in acute renal failure (ARF) in diabetic rats, how moderate functional ARF would modify metformin (MET) pharmacokinetics and if plasma and renal tissue MET accumulation could aggravate renal insufficiency and/or elicit plasma lactate accumulation.
Streptozotocin-induced diabetic rats were allocated to four groups: control, MET, ARF, ARF-MET (6–7 rats per group). MET (100 mg/kg/day) was given
per os for two weeks before ARF was induced by drinking restriction and enalapril treatment. The effects of MET and/or ARF were examined
in vivo on renal function in conscious rats (metabolic cages) and
ex vivo on renal vascular reactivity (isolated kidney).
MET treatment (plasma level: 5.3 ± 1.4 μg/ml, mean±SEM), resulted in biguanide accumulation in cortex and medulla (53 ± 17 and 80 ± 40 μg/g respectively). MET was devoid of any effect on creatinine clearance, mean blood pressure or renal vascular resistance, but moderately increased plasma lactate (3.8 ± 0.5
vs 3.2 ± 0.2 mM,
P < 0.05) and decreased angiotensin II-induced renal vasoconstriction. ARF, although mild, decreased renal MET clearance (0.29 ± 0.05
vs 1.01 ± 0.31 ml/min/100 g,
P < 0.05) and increased plasma and renal tissue MET levels (x 2–4). MET however did not worsen the fall in glomerular filtration rate, nor modify renal vascular reactivity. ARF did not change the MET-elicited moderate increase in plasma lactate.
Despite the increase in MET plasma and renal tissue levels subsequent to moderate ARF, no harmful metabolic effect on plasma lactate and no further impairment of renal function was observed in MET-treated diabetic rats subjected to ARF.
Une insuffisance rénale aiguë modérée potentialise l'accumulation de metformine dans le rein de rats diabétiques sans aggraver l'altération fonctionnelle rénale
Analyser, chez des rats diabétiques soumis à une insuffisance rénale aiguë (IRA), comment une IRA fonctionnelle modérée peut modifier la pharmacocinétique de la metformine (MET), et évaluer si l'accumulation plasmatique et tissulaire rénale du biguanide peut aggraver une insuffisance rénale et/ou l'accumulation plasmatique de lactate.
Des rats rendus diabétiques par une injection de streptozotocine, ont été répartis en quatre groupes: contrôle, MET, IRA, IRA-MET (6–7 rats par groupe). La MET (100 mg/kg/jour) a été administrée
per os pendant 2 semaines avant l'induction d'une IRA par restriction hydrique et traitement par l'énalapril. Les effets de la MET et/ou de l'IRA ont été examinés
in vivo sur la fonction rénale de rats conscients (cages à métabolisme) et
ex vivo sur la réactivité vasculaire (rein isolé perfusé).
Le traitement par la MET (concentration plasmatique: 5,3 ± 1,4 μg/ml, moyenne ± ESM), a conduit à une accumulation du biguanide dans le cortex et la medulla rénale (53 ± 17 et 80 ± 40 μg/g respectivement). La MET était dépourvue d'effet sur la clairance de la créatinine, la pression artérielle moyenne et la résistance vasculaire rénale, mais majorait modérément le taux plasmatique de lactate (3,8 ± 0,5
vs 3,2 ± 0,2 mM,
P < 0,05) et abaissait la vasoconstriction rénale induite par l'angiotensine II. L'IRA, bien que modérée, a diminué la clairance rénale de MET (0,29 ± 0,05
vs 1,01 ± 0,31 ml/min/100 g,
P < 0,05) et majoré les taux plasmatiques et tissulaires rénaux de MET (x 2–4). La MET n'a cependant pas aggravé la baisse du débit de filtration glomérulaire, ni modifié la réactivité vasculaire rénale. L'IRA n'a par ailleurs pas modifié l'augmentation modérée de la lactatémie observée sous MET seule.
Malgré l'augmentation des concentrations plasmatiques et tissulaires rénales de MET consécutives à l'IRA, aucun effet métabolique délétère sur les lactates plasmatiques et aucune aggravation de l'altération de la fonction rénale n'a été observée chez des rats diabétiques traités à la MET et soumis à une IRA.