Tumorzellspezifisches Targeting von Ibrutinib: Einführung von elektrostatischen Antikörper‐Inhibitor‐Konjugaten (AiCs)

• Published in: Angewandte Chemie Vol. 134; no. 1
• Main Authors: Faust, Andreas, Bäumer, Nicole, Schlütermann, Alina, Becht, Manuel, Greune, Lilo, Geyer, Christiane, Rüter, Christian, Margeta, Renato, Wittmann, Lisa, Dersch, Petra, Lenz, Georg, Berdel, Wolfgang E., Bäumer, Sebastian
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Weinheim Wiley Subscription Services, Inc 03-01-2022
• Subjects: Antigens; Antikörper; Bruton-Kinase-Inhibitor; CD20 antigen; Chemistry; elektrostatische Nanoträger; Inhibitors; Protein-Engineering; Seines; Vesikel; Wirkstoffabgabe; Xenografts
• ISSN: 0044-8249; 1521-3757
• DOI: 10.1002/ange.202109769

Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton‐Tyrosinkinase, der für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, Mantelzell‐Lymphom und Waldenström‐Makroglobulinämie zugelassen und mit Nebenwirkungen verbunden ist. Um seine Toxizität zu minimieren, haben wir Ibrutinib mit einem zellgerichteten, internalisierenden Antikörper verbunden. Dazu synthetisierten wir ein polyanionisches Derivat, Ibrutinib‐Cy3.5, das seine volle Funktionalität beibehält. Dieser anionische Inhibitor wird durch unser Anti‐CD20‐Protamin‐Targeting‐Konjugat und freies Protamin komplexiert und assembliert dadurch spontan zu einem elektrostatisch stabilisierten vesikulären Nanoträger. Die Komplexierung führte zu einer Akkumulation des Wirkstoffs, der durch die CD20‐Antigen‐Internalisierung in die Zellen aufgenommen und in seiner Wirksamkeit verstärkt wurde. In vivo beobachteten wir eine signifikante Anreicherung des Wirkstoffs in Xenotransplantat‐Lymphom‐Tumoren bei Mäusen mit defizientem Immunsystem und eine signifikant verbesserte Reaktion auf niedrigere Dosen im Vergleich zum ursprünglichen Wirkstoff.
Es wird über die Synthese, In‐vitro‐ und In‐vivo‐Analysen eines vesikulären Ibrutinib‐Cy3.5‐komplexierenden Nanoträgers berichtet. In vivo zeigt der Träger eine signifikante Anreicherung des Wirkstoffs in Xenotransplantat‐Lymphom‐Tumoren bei Mäusen mit defizientem Immunsystem. Es ergab sich bei viel niedrigerer Dosierung als beim ursprünglichen nicht‐zielgerichteten Medikament eine signifikant bessere Anti‐Lymphomwirkung.