Sinteza Struktura i Svojstva Novih Potencijalno Biološki Aktivnih azo Derivata 2(1H)-Pirimidinona

• Main Author: Tadić, Julijana D
• Format: Dissertation
• Language: Serbian
• Published: ProQuest Dissertations & Theses 01-01-2021
• Subjects: Biological activity; Cancer; Cell cycle; Cellular biology; Cytotoxicity; Dyes; E coli; Fourier transforms; Leukemia; Mathematics; Medical imaging; NMR; Nuclear magnetic resonance; Oncology; Prostate
• ISBN: 9798383295762

Heterociklični azo derivati predstavljaju značajnu klasu sintetskih boja. Ova jedinjenja dobijaju pažnju kako u akademskim istraživanjima, tako i u industrijskim krugovima, pre svega zahvaljujući izuzetnim svojstvima za bojenje, ali i zbog širokog spektra bioloških aktivnosti koje ispoljavaju. U ovoj doktorskoj disertaciji sintetisana su nova heterociklična azo jedinjenja i njihova struktura, svojstva i biološka aktivnost su temeljno proučavani. Prvo su sintetisani polazni heterociklični molekuli – 2-piridoni i 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-oni (DHPM), koji su potom korišćeni za dobijanje ciljanih azo derivata. Sinteza različitih 2- -piridona ispitana je korišćenjem metode kontinualnog protoka, u kapilarnom mikroreaktoru, u cilju razvijanja efikasnijeg sintetskog postupka. U Biđinelijevoj (Biginelli) reakciji je sintetisan derivat DHPM-a sa nitro-grupom u fenilnom jezgru, a zatim je izvršena njegova redukcija do amino derivata, koristeći blage reakcione uslove. Nakon toga, DHPM derivat je diazotovan i kuplovan sa 2-piridonima, pri čemu se prvi put dobijaju azo jedinjenja koja u svojoj strukturi sadrže fragmente i 2-piridona i dihidropirimidinona. Hemijska struktura jedinjenja potvrđena je eksperimentalnim podacima (elementalnom analizom, termičkom analizom, ESI-MS, ATR-FTIR i NMR spektroskopijom) i kvantno-hemijskom (DFT) proračunima. Pomoću DFT metode dobijeni su parametri optimizovane geometrije, teorijski FT-IR, NMR, UV-Vis spektri, oblik i energije graničnih molekulskih orbitala (EHOMO, ELUMO, ΔE). Poređenjem izračunatih i eksperimentalnih rezultata ustanovljeno je dobro slaganje podataka. Kako bi se rasvetlila reaktivnost ispitivanih molekula izračunate su mape elektrostatičkih molekulskih potencijala, kao i kvantno-hemijski molekulski deskriptori. Fotofizička svojstva proučavanih azo derivata ispitana su korišćenjem UV-Vis i fluorescentne spektroskopije. Ova analiza je pružila detaljne informacije o azo-hidrazon tautomeriji, interakcijama rastvarača sa molekulima boja, kao i uticaju pH sredine na kiselo-bazna svojstva datih molekula. Proučavanjem sposbnosti sintetisanih boja da emituju zračenje, ustanovljena su njihova fluorescentna svojstva, što je naročito značajno sa stanovišta otkrivanja novih fluorescentnih azo boja. Dalje je ispitana potencijalna biološka aktivnost novih azo derivata određivanjem in vitro antioksidativnih, antimikrobnih i antikancerogenih svojstava. Antioksidativna aktivnost je procenjena ABTS metodom. Antimikrobna svojstva su određena metodom difuzije na agarnoj podlozi, a test je sproveden na na patogenim sojevima Staphylococcus aureus ATCC 25923 (Gram-pozitivna bakterija), Escherichia coli ATCC 25922 (Gram-negativna bakterija) i Candida albicans ATCC 24433 (oportunistička gljivica). Citotoksična svojstva su proučavana prema humanim malignim ćelijskim linijama: PC-3 (adenokarcinom prostate), A549 (karcinom pluća), K562 (hronična mijeloidna leukemija), koristeći MTT test. Takođe, citotoksičnost novih azo derivata određena je i prema humanim normalnim fibroblastima pluća MRC-5, kako bi se odredila selektivnost u citotoksičnom dejstvu. Dejstvo derivata, sa najboljim citotoksičnim svojstvima, na promenu u distribuciji ciljanih K562 ćelija u pojedinim fazama ćelijskog ciklusa, ispitano je analizom na protočnom citometru. Na ovaj način rasvetljen je mehanizam citotoksičnog delovanja izabranog azo jedinjenja. Na kraju, primenom in silicomodela izračunati su fizičko-hemijski deskriptori i farmakokinetički parametri, na osnovu kojih je procenjena oralna aktivnost ispitivanih azo jedinjenja.