CXCR4表达联合BRAF突变分析对筛选皮肤黑色素瘤免疫治疗人群的作用

• Published in: 复旦学报（医学版） Vol. 50; no. 1; pp. 71 - 79
• Main Authors: 戴赛林, 邵甲云, 雪燕, 郑洁
• Format: Journal Article
• Language: Chinese
• Published: 复旦大学附属肿瘤医院麻醉科-复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032%广东省人民医院麻醉科-广东医学科学院 广州 510080 30-01-2023
• Subjects: BRAF; 趋化因子受体4(CXCR4); 皮肤黑色素瘤(SKCM); 免疫检查站封锁治疗(ICB)
• DOI: 10.3969/j.issn.1672-8467.2023.01.010
• ISSN: 1672-8467

R730.51; 目的 寻找合适的标志物,联合BRAF突变分析,筛选出适合使用免疫治疗的皮肤黑色素瘤(skin cutaneous melanoma,SKCM)患者,实现精准治疗.方法 从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中获取SKCM患者(n=470)的数据,根据BRAF突变情况,分为非突变组(n=230)和突变组(n=235).用R软件的Limma包分析上述两组患者各基因的mRNA表达,使用fold-change和校正后P值筛选出差异表达基因(differentially expressed gene,DEG),通过GO(Gene Ontology)数据库对差异基因进行通路富集分析.然后通过String数据库分析趋化因子受体4(chemokine receptor 4,CXCR4)与IL18和TP53分子的作用关系.此外利用Spearman的相关分析统计微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)与CXCR4表达的相关性,用Pearson系数描述CXCR4与免疫检查点表达的相关性,同时利用Wilcoxon检验分析BRAF突变组与非突变组之间CXCR4的表达差异.最后,我们采用ggplot2和pheatmap分析了SIGLEC15、TIGIT、CD274、HAVCR2、PDCD1、CTLA4、LAG3和PDCD1LG2这8个基因转录本的表达值,并使用肿瘤免疫功能障碍和排斥(tumor immune dysfunction and exclusion,TIDE)算法预测各组免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade,ICB)治疗反应性.结果 BRAF基因在SKCM中广泛突变,其突变引起的差异性表达基因主要集中在IL-18和TP53两个通路.CXCR4是与肿瘤关系最为密切的趋化因子,且与IL18和TP53均有密切关系.SKCM癌组织中CXCR4表达显著升高,且在BRAF突变患者中表达水平更高.进一步分析发现,CXCR4与免疫检查点分子HAVCR2,PDCD1,PDCD1LG2,TIGIT在表达上存在正相关性.结合CXCR4表达与BRAF突变情况,将SKCM患者分为4组:BRAFWT-CXCR4高表达(G1组)、BRAFWT-CXCR4低表达(G2组)、BRAFMUT-CXCR4高表达(G3组)、BRAFMUT-