Le liraglutide comme traitement intra-articulaire potentiel pour la régénération du cartilage dans l’arthrose : études in vitro et in vivo supportant un effet pro-chondrogénique

• Published in: Revue du rhumatisme (Ed. française : 1993) Vol. 87; p. A55
• Main Authors: Berenbaum, F., Meurot, C., Sudre, L., Bismuth, K., Rattenbach, R., Denefle, P., Martin, C., Jacques, C.
• Format: Journal Article
• Language: French
• Published: Elsevier Masson SAS 01-12-2020
• ISSN: 1169-8330
• DOI: 10.1016/j.rhum.2020.10.087

L’arthrose est une maladie articulaire liée à l’âge très invalidante affectant des millions d’individus dans le monde. À ce jour, il n’existe que des traitements symptomatiques et aucun médicament modificateur de la maladie (DMOAD pour Disease Modifying OsteoArthritis Drug), agissant à la fois sur les symptômes et la structure, n’est encore approuvé. Bien que l’arthrose soit un trouble de toute l’articulation, la dégénérescence progressive du cartilage est considérée comme sa caractéristique principale. En effet, la différenciation et la fonction des chondrocytes sont altérées dans l’arthrose, entraînant la dégradation de la matrice cartilagineuse. Dans cette étude, nous avons évalué les propriétés pro-chondrogéniques du liraglutide, un agoniste du récepteur au Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP-1R), qui est largement prescrit pour le traitement du diabète de type 2.
Une injection IA de liraglutide ou de véhicule a été réalisée 2jours après l’injection de monoiodoacétate (MIA) ou de solution saline chez la souris. Des analyses par RTqPCR de l’articulation du genou ont été effectuées 10jours après l’injection de solution saline ou de MIA. La capacité du liraglutide (10-500nM) à induire la chondrogenèse a été évaluée à l’aide de cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSC) et de fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) cultivées en micromasse. La coloration à la safranine O et/ou au bleu alcian a été utilisée pour évaluer la différenciation en chondrocytes. L’antagoniste exendine 9-39 a été utilisé pour confirmer l’implication du GLP-1R dans l’effet pro-chondrogénique du liraglutide. Un milieu de différenciation commercial et le facteur de croissance Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2) ont été utilisés comme contrôles positifs pour les modèles hMSC et MEF, respectivement.
L’expression du gène Col2a1 a été significativement augmentée dans les articulations totales du genou chez les souris induites par le MIA traitées avec 30μg de liraglutide par rapport au véhicule (au jour 11, Liraglutide=1,96±1,34, vs véhicule=0,64±0,46, p<0,05, induction calculée par rapport au groupe salin). De plus, il y avait une induction significative de l’expression du gène Sox9 chez les souris MIA traitées avec 30μg et 20μg de liraglutide (2,46±1,84 ; 2,08±1,36, respectivement, p≤0,05) par rapport au véhicule (0,92±0,67). Après 21jours de traitement, le liraglutide, contrairement au véhicule, a induit la différenciation des hMSC en sphères 3D de chondrocytes (Liraglutide 10nM=5 sphères positives au bleu alcian sur 6 puits comptés, p<0,05 ; Liraglutide 100nM=4/6, p=0,06, vs véhicule=0/6). 5/6 sphères positives au bleu alcian ont également été observées pour le contrôle positif. Le liraglutide ou BMP-2 ont induit la différenciation des MEF en chondrocytes, comme le révèle l’analyse cytologique en utilisant la coloration au bleu alcian et à la safranine O. La quantification spectroscopique (en unité arbitraire, UA) du colorant Safranine O élué des MEF après 21jours de différenciation chondrogénique a indiqué une augmentation significative de l’absorbance mesurée pour le liraglutide à 500nM (2,90±0,03 UA, p<0,001) et BMP-2 (3,17±0,06, p<0,001) par rapport au véhicule (1,99±0,34). L’utilisation de l’exendine 9-39 a confirmé que l’effet du liraglutide sur la chondrogenèse était dépendant du GLP-1R dans les deux modèles in vitro.
Le liraglutide favorise la différenciation en chondrocytes, ce qui pourrait faciliter la régénération du cartilage dans l’arthrose, et représente ainsi un traitement DMOAD potentiel pour l’arthrose du genou.